carbonyl 옆의 탄소를 $\alpha$ 탄소라 한다.
알파-치환 반응이란 엔올 또는 엔올 음이온 중간체를 통해
친전자체에 의해 $\alpha$ 수소가 치환되는 것을 말한다.
우선, keto tautomer와 enol tautomer는 전자와 원자가 함께 이동하여 평형을 이룬다.
이 둘은 구조 이성질체 관계로 keto tautomer가 주를 이룬다.
하지만 케톤보다 에놀이 반응에 있어 유용하여 에놀은 주로 중간체로 사용된다.
케톤은 산, 염기 촉매 모두에 대해 에놀화를 촉진시킨다.
에놀의 이중 결합은 전자가 풍부하기 때문에 친핵체로 작용하고,
알켄에서 일어나는 동일한 방식으로 친전자체와 반응한다. ($\alpha$ 치환 케톤 형성)
알파 할로젠화 반응
산성 용액 속에서 알데하이드와 케톤이 염소, 브롬, 아이오딘과 반응하여
알파 위치에 할로젠화가 일어난다.
할로젠화 반응 속도는 케톤과 산의 농도에 의존하고, 할로젠의 농도에는 무관하다.
또, 할로젠은 반응 속도 제한 단계에 관여하지 않으며, 모든 반응은 동일한 속도로 일어난다.
추가적으로 더 많이 치환된 알파 위치에 할로젠화가 일어난다.
$\alpha$-브로모 케톤을 염기로 처리하면 브로민화 수소이탈로 $\alpha ,\beta$-불포화 케톤이 된다.
이때 $\alpha ,\beta$-불포화 케톤은 공액 구조를 이루어 가시광선 흡수가 가능하다.
산, 에스터, ㅇ마이드 등은 할로젠화가 일어날 만큼 충분히 엔올화가 되지 않는다.
반면 카복실산은 Hell-Volhard-Zelinskii(HVZ) 반응에서 Br2와 PBr3 혼합물에 의해
$\alpha$-브로민화 반응이 일어날 수 있다.
결과적으로 이 반응에서 케톤과 알콜 부분은 살리면서 브로민만 추가된다.
처음에 알콜을 브로민으로 치환하고, 케톤이 에놀이 된 상태에서 $\alpha$치환이 일어난다.
이후 물이 친핵성 치환으로 처음 치환된 브롬을 없애고 알콜이 되면, 카복실산이 복원된다.
카보닐 화합물은 약산으로 작용 가능하다. (아세톤 pKa = 19.3, 에테인 pKa = 60)
따라서 에놀 음이온을 형성하기 위해서는 강 염기가 필요하다. (NaH / LiN(i-C3H7)2 (LDA))
LDA는 butyllithium과 diisopropylamine과 반응으로 쉽게 만들 수 있다.
큰 염기로 입체 장애를 갖고 있어 카보닐에 공격을 못해 수소만 떼어내게 된다.
(즉, 친핵체로 작용할 수 없다)
수소 원자가 두 개의 카보닐기 사이에 있는 경우 산도는 더 증가한다.
$\beta$-다이카보닐 화합물로부터 유도된 엔올 음이온은 양쪽에 이웃한 카보닐 산소와 음전하를 나누면서 안정화된다. 즉, 공명 구조를 이루게 된다. pKa 값이 작아 반응성이 카복실산 다음으로 높은 편에 속한다.
순수한 엔올은 일반적으로 분리할 수 없고, 낮은 농도로 짧은 시간동안 존재하는 중간체로 생성된다.
순수한 엔올 음이온의 용액은 안정하고, 강염기와의 반응에 의해
대부분의 카보닐 화합물로부터 쉽게 만들 수 있다.
엔올 음이온은 엔올보다 반응성이 더 크고, 엔올에서 불가능한 많은 중요한 반응이 일어난다.
엔올 음이온은 엔올에 비해 음전하를 띠므로 더 좋은 친핵체로 작용한다.
Vinylic alkoxide가 친전자체와 반응하면 엔올 유도체가 형성되고
$\alpha$-keto carbanion이 친전자체와 반응하면 $\alpha$-치환 카보닐 화합물이 형성된다.
후자의 탄소와의 반응이 더 일반적이다.
엔올 음이온은 할로젠화 알킬 또는 토실화 알킬에 의해 알킬화 반응이 일어나고
그 결과 새로운 C-C 결합 형성되며 할로젠 이온이 남게된다.
이 반응은 SN2와 유사하게 동일한 제한을 받는다.
-X: Tosylate > -I > -Br > -Cl
R-: Allylic ~ Benzylic > H3C- > RCH2-
이차 할로젠화물은 반응성이 낮고,
삼차 할로젠화 알킬은 HX와 E2 제거 반응이 경쟁적으로 일어나 알킬화 반응이 일어나지 않는다.
할로젠화 바이닐과 할로젠화 아릴 화합물도 뒤쪽 접근이 입체적으로 방해 받아 반응성이 없다.
말론산 에스터 합성법
할로젠화 알킬에 말론산 에스터를 반응시키면 2개의 탄소 사슬을 늘린 카복실산이 형성된다.
말론산 에스터는 ethanol 속에서 sodium ethoxide와 반응해 쉽게 엔올 음이온으로 전환된다.
결과적으로 할로젠화 알킬과 빠르게 반응해 $\alpha$-치환된 말론산 에스터를 형성한다.
아직 1개의 산성 $\alpha$-수소 원자가 남아 있기에 한 번 더 바복하면 다이알킬화된다.
알킬화된 말론산 에스터를 염산 수용액과 함께 가열하면
2개의 에스터 기가 가수분해되고, 이어 탈카복실 반응(- CO2)이 일어나 치환된 모노카복실산이 된다.
말론산 에스터 합성법의 전체적인 결과는 할로젠화 알킬을
2개의 탄소 원자 사슬이 늘어난 카복실산으로 전환시키는 것이다.
추가로 말론산 에스터 합성법은 사이클로알케인 카복실산을 만드는 데 이용할 수 있다.
diethyl malonate를 처리하고 중심 수소를 떼어주면 고리화가 일어나고
이후 가열해주면 카복실산만 남게 된다.
아세토아세트산 에스터 합성법은
할로젠화 알킬을 3개 이상의 탄소를 더 가진 메틸 케톤으로 전환시키는 방법이다.
아세토아세트산 에스터는 $\alpha$ 수소가 두 개의 카보닐기 사이에 있는 말론산 에스터와 비슷해
할로젠화 알킬고 반응해 알킬화될 수 있는 엔올 음이온으로 쉽게 전환될 수 있다.
알파 수소를 2개 갖고 있기 때문에 알킬화 반응이 2번까지 일어날 수 있다.
알킬화된 아세토아세트산 에스터를 산성 수용액에서 가열하면 메틸 케톤을 얻는다.
이러한 과정은 $\beta$-케토 에스터에도 적용할 수 있다.
고리형 $\beta$-케토 에스터는 알킬화 및 탈카복실 반응이 일어나 2-치환된 cyclohexanone을 생성한다.
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